ABSTRACT
ABSTRACT Underlying the neuropsychological manifestations of Alzheimer's disease (AD), hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis dysregulation and subsequent hypercortisolemia have been proposed as major mechanisms driving AD progression from mild cognitive impairment (MCI) to the onset of dementia. Nonetheless, changes in cerebrospinal fluid (CSF) levels of HPA axis hormones remain controversial despite their potential in AD diagnosis and prognosis testing. Objective: This study aimed to review the evidence of the variation in CSF levels of CRH, ACTH, and cortisol in subjects with mild cognitive impairment (MCI) and AD compared with subjects without cognitive disorders. Methods: A systematic review was conducted in MEDLINE, EMBASE, and Web of Science databases on July 5, 2022. Results: Seventeen observational studies were included. The results from the compiled investigations showed that individuals with AD exhibit a significant elevation of CSF cortisol levels which appear to correlate with the presence of the ApoE-ε4 allele, being higher in those homozygous for this allele. The variation of CSF CRH and ACTH levels in AD, on the other hand, is still inconclusive. Moreover, most studies found no significant difference in CSF cortisol levels in individuals with MCI compared to healthy subjects and patients with AD. Conclusion: The findings gathered in this review disclose a significant elevation of CSF cortisol levels in AD. Future investigations are warranted to elucidate the potential use of CSF cortisol as a biomarker in AD-associated dementia.
RESUMO Subjacentes às manifestações neuropsicológicas da doença de Alzheimer (DA), a desregulação do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) e a subsequente hipercortisolemia foram propostas como mecanismos principais que conduzem a progressão da DA desde o comprometimento cognitivo leve (CCL) até o início da demência. No entanto, as alterações nos níveis do líquido cefalorraquidiano (LCR) dos hormônios do eixo HPA permanecem controversas, apesar de seu potencial no diagnóstico da DA e nos testes de prognóstico. Objetivo: Este estudo teve como objetivo revisar as evidências da variação nos níveis de CRH, ACTH e cortisol em indivíduos com comprometimento cognitivo leve (CCL) e DA em comparação com indivíduos sem distúrbios cognitivos. Métodos: Uma revisão sistemática foi realizada nas bases de dados MEDLINE, EMBASE e Web of Science em 5 de julho de 2022. Resultados: Dezessete estudos observacionais foram incluídos. Os resultados compilados mostraram que os indivíduos com DA apresentam uma elevação significativa dos níveis de cortisol no LCR que parecem correlacionar-se com a presença do alelo ApoE-ε4, sendo maior nos homozigotos para este alelo. A variação dos níveis de CRH e ACTH no LCR na DA, por outro lado, ainda é inconclusiva. Além disso, a maioria dos estudos não encontrou diferença significativa nos níveis de cortisol no LCR em indivíduos com CCL em comparação com indivíduos saudáveis e pacientes com DA. Conclusão: Os resultados reunidos nesta revisão revelaram uma elevação significativa dos níveis de cortisol no LCR na DA. Investigações futuras são necessárias para elucidar o uso potencial do cortisol no LCR como biomarcador na demência associada à DA.
ABSTRACT
A alta prevalência de tumores da glândula adrenal deve-se, em parte, ao avanço dos métodos de imagem. Os adenomas, carcinomas e hiperplasias oriundos do córtex adrenal são responsáveis por 80 a 90% dos processos tumorais. Alguns casos são herdados e podem estar associados a efeito compressivo de massa tumoral, hipersecreção de esteroides ou manifestações clínicas em outros órgãos. Considerando as hiperplasias e tumores adrenocorticais, o objetivo desse trabalho foi auxiliar os médicos na identificação de pacientes que apresentem risco para doença hereditária. As neoplasias e hiperplasias adrenocorticais podem ser encontradas em síndromes hereditárias, como a síndrome de Li-Fraumeni, síndrome de Beckwith-Wiedemann, neoplasia endócrina múltipla do tipo I, síndrome de Gardner e no complexo de Carney. A hereditariedade também está associada com doenças adrenocorticais na hiperplasia adrenal congênita, no aldosteronismo primário e/ou na síndrome de Cushing (doença clínica ou subclínica) na hiperplasia adrenal macronodular primária. Essa revisão descreve as características clínicas e os defeitos genéticos responsáveis pelas síndromes hereditárias. Relacionamos também a classificação histopatológica dos processos expansivos com os principais sinais clínicos e os genes relacionados. A identificação de defeitos genéticos em células germinativas nessas doenças familiais permite o conhecimento de alterações somáticas em alguns tipos de processos tumorais adrenocorticais de etiologia esporádica. Considerando a prevalência dos tumores do córtex adrenal, a identificação de predisposição hereditária é essencial para assegurar a conduta clínica correta do paciente e o aconselhamento genético de seus familiares.
The adrenal gland tumors are prevalent due in part by the widespread use of imaging studies. Adenomas, carcinomas and hyperplasias, originating from the adrenal cortex, account for 80-90% of adrenal tumoral processes. Some cases are inherited and may be associated with local mass effect, steroid hypersecretion and/or clinical manifestation in other organs. In the context of adrenocortical tumors and hyperplasias, the purpose of this article is to assist physicians in identifying patients who may be at risk of hereditary diseases. Adrenocortical hyperplasias and neoplasias can be found in familial tumor syndromes, such as Li-Fraumeni syndrome, Beckwith-Wiedemann syndrome, multiple endocrine neoplasia type 1, Gardner syndrome and Carney complex. Heredity has been also associated with adrenocortical lesions in congenital adrenal hyperplasia, primary aldosteronism and/or Cushing syndrome (overt or subclinical disease) in primary macronodular adrenal hyperplasia (PMAH). This review describes the clinical recognition and genetic defects that have been found to be responsible for these hereditary diseases. Furthermore, we present the histopathologic classification of adrenocortical expansive processes in correlation to the main clinical features and related genes. The identification of germline genetic defects in such familial diseases lead to the identification of somatic alterations in a subgroup of sporadic adrenocortical lesions. Considering the prevalence of adrenocortical tumors, identification of a hereditary predisposition is essential to assure the adequate clinical management of the patient and to offer the genetic counselling to family members.
Subject(s)
Neoplastic Syndromes, Hereditary , Adrenal Cortex Neoplasms , Adrenocortical Adenoma , Adrenocorticotropic Hormone , Genetic Counseling , Beckwith-Wiedemann Syndrome , Gardner Syndrome , Li-Fraumeni Syndrome , Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 , Genetic Diseases, Inborn/diagnosisABSTRACT
OBJETIVO: Avaliar se as respostas do cortisol ao teste com 250 µg de hormônio adrenocorticotrófico, por via intravenosa, estão relacionadas à gravidade da doença e, consequentemente, à mortalidade. MÉTODOS: Estudo retrospectivo realizado em unidade de terapia intensiva de um hospital universitário. Foram estudados 69 pacientes consecutivos com choque séptico no período de 1 ano, submetidos a um teste rápido com 250 µg de hormônio adrenocorticotrófico, porque apresentavam >6 horas de instabilidade hemodinâmica progressiva, exigindo repetidos desafios hídricos e terapia com vasopressor para manter a pressão sanguínea. O teste foi realizado injetando-se 250 µg de hormônio adrenocorticotrófico sintético e avaliando-se o cortisol imediatamente antes, e 30 e 60 minutos depois da injeção. RESULTADOS: O escore APACHE II médio foi 22±7. A taxa de mortalidade na unidade de terapia intensiva foi de 55% no 28º dia. A mediana do cortisol basal (19 [11 a 27] µg/dL versus 24 [18 a 34] µg/dL; p=0,047) e a mediana da razão cortisol basal/albumina (7,6 [4,6 a 12.3] versus 13,9 [8,8 a 18,5); p=0,01) foram mais baixas nos sobreviventes do que nos não sobreviventes. Respondedores e não respondedores tiveram dados clínicos basais e desfecho semelhantes. As variáveis significantemente relacionadas ao desfecho, baseadas na área sob curva ROC (AUC), foram: 0,67 [0,535 - 0,781] para APACHE II; 0,662 [0,536 - 0,773] para cortisol basal (µg/dL); 0,642 [0,515 a 0,755] para pico do cortisol (µg/dL); e -0,75 [0,621 - 0,849] para cortisol basal/albumina. CONCLUSÕES: O aumento no cortisol basal está associado à mortalidade e à gravidade da doença. As respostas do cortisol após a estimulação por hormônio adrenocorticotrófico não se relacionaram ao desfecho. A razão cortisol basal/albumina não prevê resultados desfavoráveis melhor que o cortisol total e nem auxilia na acurácia desse teste.
OBJECTIVE: To evaluate if cortisol responses to 250 µg of intravenously administered adrenocorticotropic hormone are related to disease severity and, hence, mortality. METHODS: This is a retrospective study in a medical-surgical intensive care unit of a university hospital. We studied 69 consecutive patients with septic shock over a 1-yr period; these patients underwent a short 250-µg adrenocorticotropic hormone test because they exhibited >6 hours of progressive hemodynamic instability requiring repeated fluid challenges and vasopressor treatment to maintain blood pressure. The test was performed by intravenously injecting 250 µg of synthetic adrenocorticotropic hormone and measuring cortisol immediately before injection, 30 minutes post-injection and 60 minutes post-injection. RESULTS: The mean APACHE II score was 22±7. The intensive care unit mortality rate at day 28 was 55%. Median baseline cortisol levels (19 [11-27] µg/dL versus 24 [18-34] µg/dL, p=0.047) and median baseline cortisol/albumin ratios (7.6 [4.6-12.3] versus 13.9 [8.8-18.5]; p=0.01) were lower in survivors than in non-survivors. Responders and non-responders had similar baseline clinical data and outcomes. The variables that were significantly correlated with outcome based on the area under the ROC curves (AUC) were APACHE II (AUC=0.67 [0.535 to 0.781]), baseline cortisol (µg/dl) (AUC=0.662 [0.536 to 0.773], peak cortisol (µg/dl) (AUC=0.642 [0.515 to 0.755]) and baseline cortisol/albumin (AUC=0.75 [0.621 to 0.849]). CONCLUSIONS: Increased basal cortisol is associated with mortality and disease severity. Cortisol responses upon adrenocorticotropic hormone stimulation were not related to outcome. The cortisol/albumin ratio does not predict unfavorable outcomes better than total cortisol levels or help to improve the accuracy of the adrenocorticotropic hormone test.
ABSTRACT
OBJETIVO: reavaliar a função adrenal em pacientes com síndrome dos ovários policísticos, após a introdução dos critérios de Roterdã. MÉTODOS: estudo descritivo de corte transversal, incluindo 53 pacientes com média de idade de 26±5,1 anos. Glicose, hemoglobina glicada, lipídios, estradiol, progesterona, 17-OHP4, DHEAS, FSH, LH, TSH, PRL, androstenediona, tiroxina livre, insulina, testosterona total, SHBG e índice de androgênios livres foram estimados. Resistência à insulina, examinada pelo modelo homeostático, foi admitida com índice >2,8. A resposta adrenal à cortrosina foi avaliada pelo incremento hormonal observado após 60 minutos e área sobre a curva. RESULTADOS: entre as 53 pacientes elegíveis, hiperandrogenismo bioquímico foi encontrado em 43 (81,1 por cento). Trinta e três delas, com idade de 25,1±5,0 anos, apresentaram hiperandrogenismo adrenal (62,2 por cento), pesavam 74,9±14,9 kg; tinham IMC de 28,8±6,0 e razão cintura/quadril de 0,8±0,1. DHEAS foi >6,7 nmol/L em 13 (39,4 por cento) e androstenendiona >8,7 nmol/L em 31 (93,9 por cento). Cortisol, 17-OHP4, A e progesterona tiveram incremento de 153 por cento, 163 por cento, 32 por cento e 79 por cento, respectivamente. O modelo usado para avaliar a resistência á insulina foi >2,8 em 14 (42,4 por cento). Não foi encontrada correlação entre as concentrações de insulina ou estradiol com as de cortisol ou androgênios. CONCLUSÕES: a utilização de múltiplos parâmetros hormonais revela alta prevalência de hiperandrogenismo bioquímico na SOP, sendo que as adrenais têm participação em dois terço dos casos. Níveis de estradiol e insulina não influenciam a secreção adrenal de androgênios e cortisol.
PURPOSE: to reassess the adrenal function of patients with PCOS after the introduction of the Rotterdam's criteria. METHODS: descriptive and cross-sectional study including 53 patients 26±5.1 years old. Glucose, glycosylated hemoglobin, lipids, estradiol, progesterone, 17-OHP4, DHEAS, FSH, LH, TSH, PRL, androstenedione, free thyroxine, insulin, total testosterone, SHBG, and free androgen index were measured. Insulin resistance was considered to be present with a homeostatic model assessment index >2.8. The adrenal response to cortrosyn was assessed by the hormonal rise observed at 60 minutes, and by the area under the response curve. RESULTS: biochemical hyperandrogenism was found in 43 of 53 eligible patients (81.1 percent). Thirty-three women had adrenal hyperandrogenism (62.2 percent). The weight of these 33 women, aging 25.1±5.0 years, was 74.9±14.9 kg, BMI was 28.8±6.0 and the waist/hip ratio was 0.8±0.1. DHEAS was >6.7 nmol/L in 13 (39.4 percent) and androstenendione was >8.7 nmol/L in 31 (93.9 percent). The increments in 17-OHP4, cortisol, A, and progesterone were 163 percent, 153 percent, 32 percent, and 79 percent, respectively. The homeostatic insulin resistance model was >2.8 in 14 (42.4 percent). Insulin and estradiol were not correlated with cortisol or androgens. CONCLUSIONS: the use of multiple endocrine parameters showed a high prevalence of biochemical hyperandrogenism in patients with PCOS. Two thirds of the patients had adrenal hyperandrogenism, and estradiol and insulin did not influence adrenal secretion.
Subject(s)
Adult , Female , Humans , Androgens/blood , Polycystic Ovary Syndrome/blood , Polycystic Ovary Syndrome/complications , Androgens , Cross-Sectional Studies , Hyperandrogenism/blood , Hyperandrogenism/etiology , Prospective StudiesABSTRACT
Cushing's syndrome due to ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia (AIMAH) can be associated with abnormal responses of aberrantly expressed adrenocortical receptors. This study aimed to characterize in vitro the pathophysiology of hypercortisolism in a b-blocker-sensitive Cushing's syndrome due to AIMAH. Cortisol secretion profile under aberrant receptors stimulation revealed hyperresponsiveness to salbutamol (beta2-adrenoceptor agonist), cisapride (5-HT4 receptor agonist), and vasopressin in AIMAH cultured cells, but not in normal adrenocortical cells. By RT-PCR, AIMAH tissues revealed beta2-adrenoceptor overexpression rather than ectopical expression. MC2R expression was similar in both AIMAH and normal adrenocortical tissues. Curiously, cortisol levels of AIMAH cells under basal condition were 15-fold higher than those of control cells and were not responsive to ACTH. Analysis of culture medium from AIMAH cells could detect the presence of ACTH, which was immunohistochemically confirmed. Finally, the present study of AIMAH cells has identified: a) cortisol hyperresponsiveness to catecholamines, 5-HT4 and vasopressin in vitro, in agreement with clinical screening tests; b) abnormal expression of beta2-adrenoceptors in some areas of the hyperplastic adrenal tissue; c) autocrine loop of ACTH production. Altogether, the demonstration of aberrant responses to hormonal receptors and autocrine hormone production in the same tissue supports the assumption of multiple molecular alterations in adrenal macronodular hyperplasia.
A síndrome de Cushing secundária à hiperplasia adrenal macronodular independente de ACTH (AIMAH) pode estar associada com respostas anômalas a estímulos sobre receptores hormonais expressos de maneira aberrante no córtex adrenal. O objetivo deste trabalho foi caracterizar a fisiopatologia do hipercortisolismo in vitro na síndrome de Cushing responsiva a beta-bloqueadores decorrente de AIMAH. Em cultura de células, a secreção de cortisol apresentou resposta aumentada ao salbutamol (agonista beta2-adrenérgico), à cisaprida (agonista de receptor 5-HT4) e à vasopressina, na AIMAH mas não no córtex adrenal normal. O estudo de receptores aberrantes por RT-PCR demonstrou que o gene do receptor beta2-adrenérgico estava superexpresso (e não expresso ectopicamente) nos fragmentos da AIMAH quando comparado ao tecido normal. A expressão de MC2R foi semelhante em ambos. Curiosamente, o nível basal de secreção de cortisol pelas células da AIMAH foi 15 vezes superior às células normais, não havendo resposta das células AIMAH ao estímulo com ACTH. A análise do meio de cultura das células AIMAH revelou a presença de ACTH, que foi confirmada por estudo imuno-histoquímico. Em suma, este estudo demonstrou: a) aumento dos níveis de cortisol in vitro em resposta a catecolaminas, 5-HT4 e vasopressina, correspondendo aos resultados dos testes clínicos para pesquisa de receptores aberrantes; b) expressão anormal de receptores beta2-adrenérgicos em algumas áreas de hiperplasia; c) produção autócrina de ACTH. Estes resultados envolvendo ativação de receptores aberrantes e estímulo hormonal autócrino no mesmo tecido favorecem a hipótese da existência de alterações moleculares múltiplas na hiperplasia adrenal macronodular.